近日，国际权威杂志《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）刊发了澳门威尼斯人app-赌场app 宋恒课题组与刘文博课题组关于酶促季碳丙二腈去对称化的最新研究论文，题为“Enantiodivergent Access to Acyclic Quaternary Stereocenters by Nitrilase-Catalyzed Desymmetrizing Hydrolysis of Malononitriles”（通过腈水解酶催化的丙二腈去对称化水解反应实现无环季碳立体中心的对映发散性合成）。澳门威尼斯人app-赌场app 博士研究生谢永泽和杨东升为论文共同第一作者，武汉大学宋恒教授和刘文博教授为论文通讯作者，澳门威尼斯人app-赌场app 为第一署名单位。

季碳手性中心作为许多药物分子和天然产物的关键结构单元，其引入可显著提升分子饱和度、增加三维复杂性，影响化合物的药理活性。季碳手性中心的构建一直是合成化学领域的研究热点和难点。传统化学催化方法不仅依赖昂贵的过渡金属催化剂，还面临反应条件苛刻、对映选择性难以控制等问题。而酶催化方法凭借高特异性、温和反应条件及环境相容性等优势，逐渐成为解决复杂手性合成难题的重要途径。然而，酶催化构建全碳季碳手性中心的方法仍然有待发展。

前手性双取代丙二腈具有制备简单、可程序化引入官能团取代基的优势，成为通过去对称化策略构建全碳季碳立体中心的理想底物，且含手性氰基的产物在合成化学与药物研发中具有重要价值。近年来，刘文博等课题组在季碳丙二腈的去对称化领域取得了一系列代表性成果，主要聚焦于环状季碳中心体系的构建。然而，通过季碳丙二腈的去对称化实现非环状季碳立体中心的构建则更具挑战性，原因在于非环状体系反应涉及的过渡态具有更高的构象灵活性，使得反应立体化学控制更加困难。

针对上述挑战，宋恒课题组和刘文博课题组合作，围绕来自集胞藻的腈水解酶SsNIT进行酶工程化改造，结合酶的结构分析与聚焦理性迭代定点突变策略，成功实现了腈水解酶立体选择性的双向工程化调控，获得了一对立体选择性优异且互补的腈水解酶突变体（M1和M3）。基于工程化的腈水解酶，成功实现季碳丙二腈底物的立体发散性去对称化水解，发展了一种高效、普适且易于放大的非环全碳季碳 α-氰基羧酸的合成方法，产物覆盖 R 和 S 两种立体构型，ee值与产率均高达 99%。产物可化学衍生化为一系列含有季碳手性中心的非天然氨基酸衍生物，如α-叔氨基酸、β-季-γ-氨基醇、α-季-β-氨基酸和 α-季-β-内酰胺等。该工作为酶法构筑全碳季碳手性中心提供了新的解决方案，为季碳手性化合物的绿色高效合成提供了新的选择。

上述研究受到了国家重点研发计划（2022YFA1502902）、国家自然科学基金委项目（22222111、22371215、32370045）以及武汉大学大型仪器设备共享基金的资助，获得了武汉大学科研公共服务条件平台、澳门威尼斯人app 大型仪器共享平台的支持。武汉大学科研公共服务条件平台的张然博士在 X 射线晶体学分析方面提供了重要帮助。论文其他合作者包括澳门威尼斯人app-赌场app 博士毕业生柏立刚、硕士毕业生杨金伟、博士研究生顾博、硕士研究生刘梦婷与王琦月，以及博士后王望。

全文链接：//doi.org/10.1021/jacs.5c09258